Research

Temperature perception and nociceptionに関する紹介

Posted by Junjie Hua on June 7, 2021

温度感覚に関する知見を日本語で紹介したいと思う． 自分の理解を深める意味でもある．温度感覚に大きい貢献をしているBarry G.Green氏の論文 Temperature perception and nociceptionを翻訳し共有したいのである．

ABSTRACT

温感，冷感，痛覚などの感覚を含む体性感覚の特異性理論は別々で行っている説である．現在ではすべては認められていませんが，この理論の基本的な前提である，解剖学的および機能的な特異性は，温度知覚および痛覚との関係を研究する上での指針となっている．この論文では，温度受容器，温度感受性侵害受容器，およびそれらの関連経路の反応特性を，特異性理論では十分に説明できない新旧の知覚現象との関連で検討している．これらの証拠から，温度感受性は，知覚範囲の大部分において，特異的な「labeled line」と非特異的なマルチモーダル繊維の両方で構成される温度・侵害受容経路の共活性化と相互作用に依存していることがわかる．この複雑さをさらに高めるのが，触覚刺激が温度刺激の知覚方法に影響を与えるという証拠がある．熱受容は，次のように定義されている．体性感覚の機能的なサブシステムとして定義するのが最適であると考えられる．温度感覚は，体温調節，体温の保護，体調管理といった体温調節，熱傷からの保護，触覚など，非常に異なる時には相反する要求を満たす体性感覚の機能的サブシステムと定義することが最適である．

紹介

19世紀後半以降，温度感覚の研究は，von Frey氏の特異性理論の影響を受けている．Mu¨ller氏の「特定の神経エネルギーの理論」に基づき，感覚スポットの存在によって感覚スポットの存在に支えられた特異性理論(Boring, 1942)では，皮膚の各感覚は感覚ニューロンによってそれぞれの皮膚感覚は，1つの刺激にしか反応しない感覚ニューロンによって支えられていると考える．皮膚の各感覚は，1つの刺激にしか反応しない（「特異的な刺激性」）感覚ニューロンによって提供されている．また，1つの感覚の性質のみを符号化する感覚ニューロン（現在では 現在では「labeled line」と呼ばれている．) この理論の詳細については議論されることもあったが(Norrsell et al., 1999)，神経の特異性という中心的な前提は，電気生理学的研究により，温度，触覚，および痛覚に選択的に敏感な体性感覚ニューロンの証拠が発見されたことで支持を得た(Zotterman, 1935; Dodt and Zotterman, 1952a, 1952b; Iggo, 1959; Hensel and Boman, 1960）．このような証拠の重みの下では，非特異的な感覚繊維の時空間的な活動パターンから生まれるという反対意見（Nafe, 1929; Jenkins, 1941; Sinclair, 1955）が広く受け入れられることはなかった．

よって，温感や冷感といった温度感覚は，これまで痛覚とは無関係に研究されてきました．痛覚は皮膚感覚の中で唯一，パターン理論が研究と理解に大きな影響を与えてきたにもかかわらず，このような状況が続いてきた．よく知られている「Gate Theory of Pain」（Melzack and Wall, 1965）は，痛覚は閾値の高い小径線維によってコード化され，閾値の低い大径線維を刺激することで痛覚が抑制されると主張した．Gate理論の詳細の多くは支持されていないが，マルチモーダルおよび温度刺激や機械刺激に特異的な痛覚線維（Bessou and Perl, 1969; Van Hees and Gybels, 1972; Torebjork, 1974）やWDR（Wide-Dynamic Range）脊髄視床路（STT）ニューロンの発見（Price et al, 1976; Kenshalo et al., 1980; Willis, 1985; Maixner et al., 1986）から，痛覚の「感覚識別」の面では，特異求心性ニューロンとポリモーダル求心性ニューロンの組み合わせによりコード化されているという結論に達した（Price and Dubner, 1977b）．しかし，収束と繊維間パターン化の概念は，主に侵害受容経路内の相互作用に適用されてきた．温度感覚と痛覚の相互作用は，ほとんどの場合，加重や統合ではなく，抑制の観点からのみ研究されてきた（Fruhstorfer, 1984; Kanui, 1987; Yarnitsky and Ochoa, 1990）．冷線維や温線維が痛覚の強度や性質に寄与している可能性については，ほとんど考慮されてこなかった(Price and Dubner, 1977b)．特異性理論の前提と，温度感覚の生理学や心理物理学との間には，長年にわたり不一致があったにもかかわらず，このような状況が続いている．

特異性理論と温度受容器

最初の哺乳類の温度受容体の発見と特性評価により，温度受容に関連する特異性理論に問題が生じ始めた．30〜40°Cの静電気放電のしきい値を持つ冷繊維の識別は，穏やかな冷却に対する人間の感受性を説明できるが（Hensel，1973），これらの繊維の静的放電も動的放電も，30°C未満の温度では単調に増加しなかった．冷感が顕著になり，強まり続ける場所．その代わりに，それらの応答関数は，温度の逆U字型関数として変化し，25〜30°Cの間にピークに達することが分かった（DodtとZotterman，1952a; HenselとWurster，1969; Hensel，1970）．このピークを下回ると，応答がバースト放電に変化し，平均スパイク周波数が低下した．特異性理論内でこの結果に対応するために，Iggo（1970）は，スパイク周波数ではなく，バースト放電の時間的特徴によって，より低い温度で強度が伝達されることを提案した．特異性理論は非常に支配的であり，たとえ25°C未満の温度に静的および動的に応答する他の低温感受性ニューロン（すなわち侵害受容器）が発見されたとしても（Iggo，1959; Bessou and Perl，1969），低温強度が繊維間パターンでエンコードされたものについては議論されていない． 皮膚の冷却が冷痛の閾値を超える冷たさとして純粋に知覚されるという信念は，侵害受容器を含む可能性のある繊維全体のコーディングスキームの検討を除外したようである．

2種類の温繊維の2番目の発見とほぼ同時に，特異性理論に問題を引き起こした．最初のタイプの温繊維は理論にうまく適合し，しきい値は30°C近く，ピーク応答性は熱痛のしきい値（約45°C）近くで，高温に対する応答は急激に低下した（Dodt and Zotterman， 1952b;ヘンゼルとケンシャロ，1969;ヘンゼルとフオパニエミ，1969）．しかし，Hensel and Iggo（1971）は後に，30°C近くのしきい値を持っていたが，熱痛のしきい値をはるかに超えて放電し続けた温繊維を報告した．痛覚を伴う温度での継続的な放電は，これらの繊維に熱痛と温感をコード化する可能性を与え，したがってそれらの機能的位置づけを混乱させた．特異性の時代精神と調和するため，HenselとIggoは，「痛覚をまったく引き起こさない温度で継続的に活動する」ため，繊維は温感のみをエンコードする必要があると結論付け，このあいまいさを解決した（Hensel and Iggo，1971）．

特異性理論と温度心理物理学

特異性理論は同様に温度受容の精神物理学を支配しており，その持続的な影響は，知覚測定を温感と冷感の性質に制限する継続的な実践によって象徴されている（例えば，Hardy and Oppel，1938; Kenshalo et al．，1961; Stevens and Marks，1971; Marks and Stevens，1972）．他のすべての温度誘発性感覚は，さまざまな種類の痛覚を媒介するニューロンのタイプについて推論するために感覚の性質が日常的に使用されている痛覚システムから生じると想定されている（例えば，Morin and Bushnell，1998; Davis，1998; Berglund et al．，2002）．特に，刺すような感覚（「最初の痛覚」に関連する）は有髄侵害受容器の刺激に起因し，灼熱感（「2番目の痛覚」に関連する）は無髄の侵害受容器によってのみ引き起こされると考えられている（Zotterman，1933; Bishop and Landau， 1958; Price and Dubner，1977a; Chery-Croze and Duclaux，1980; Price et al．，1992）．このような背景の中で，痛覚を伴わない熱によって引き起こされる灼熱感，刺すような感覚，刺すような感覚刺激は矛盾（paradoxical）また錯覚であると考えられてきた（例えば，Green，1977; Hamalainen et al．，1982;Greenspan et al．，1993; Craig and Bushnell，1994; Craig et al．，1996; Susser et al．，1999）．これらの分類は，温感と冷感だけの感覚を測定する慣行とともに，特異性理論の事実上のサポートを提供した．

Heat VS Synthetic Heat

温度研究の最初期 (Boring, 1942) 以来，熱とは質的に異なると説明されていたにもかかわらず，Von Freyの理論には熱は含まれていなかった．温感，冷感，または痛覚のスポットに相当する「ホット」スポットは報告または提案されていない．したがって，「温」受容体は存在しないと考えられていた．特異性理論が導入された直後に，痛みを伴わない温感はすべて2つの独立でかつ非相互作用システムを介して感知されるという基本的な信条と矛盾する熱感知のメカニズムが提案された．この仮説は，1896年にThunbergとAlrutzが独自に発見した「合成熱」(SH) の現象に基づいていた (Boring, 1942)．2人の研究者は，異なる方法でSHに遭遇し，その生理学的ソースと知覚的性質について意見が一致しなかった．暖かいチューブと冷たいチューブを交互に配置したコイル (Thermal Grill) を使って実験を行いながら観察を行ったThunbergは，暖かさと寒さの不完全な融合である錯覚について説明した．Alrutz (1898; Boring 1942) は，さまざまなサイズの刺激で皮膚を加熱しているときにSHに遭遇し，Von Frey (Boring，1942) によって最近発見された別の温度現象である Paradoxical Cold の観点から感覚を解釈した．Von Frey は，冷点のみを 45°C 以上に加熱すると，熱ではなく冷たさを感じることがあることに気づいた．Von Freyの観察に続いて，Alrutzは，加熱領域を拡大して温点と冷点を含めると，矛盾な寒さが熱に置き換わることを発見した．Alrutz 氏によると，より大きなペルチェの温度を上げると，通常の温度上昇により痛みを伴う熱が発生するが，温点のみを含む小さな領域を加熱すると，痛みの前に熱を呼び起こすことができなかった.彼は，温繊維の刺激と冷繊維の矛盾な放出が，熱の通常の求心性繊維であると結論付けた．熱は温繊維と冷繊維の刺激の合成であると述べて，Alrutzは，Mullerの特定神経エネルギー説とVon Freyのソメシスの特異性理論の両方に反する熱受容のパターン理論を提案した．

その後の調査員は，サーマルグリルが矛盾な感覚を生み出すことを確認したが，その知覚の質と，痛みが含まれているかどうかについて議論した．Cutolo (1918) と　Burnett，Dallenbach (1927) は，熱は痛みを伴う必要のない温冷の融合であるという Altrutz の意見に同意した．痛みを伴う刺激 (例えば，電気ショック) が加えられた場合にのみ感じられる．低しきい値の冷繊維の応答特性が研究されるまで，この質問にはほとんど光が当てられなかった． Dodt と Zotterman (1952a) による舌神経の冷繊維に関する初期の研究では，冷繊維が45°Cという低い温度での加熱 (「静的」，30 秒刺激を使用) にも反応することが確認された．彼らの結果は，矛盾な寒さの元の説明を支持し，温繊維と冷繊維の関節刺激が熱をエンコードできるというAlrutzの仮説を支持した．しかし，20 年後，Dubner et al. (1975) と Long (1977) は，静的加熱ではなく動的加熱の条件下では，冷繊維が 50°Cを超える温度にしか反応しないことを示した． Hardy と彼の同僚 (Hardy et al., 1940, 1952) はその時までに熱痛閾値が約 45°Cであることを確立していたため，冷繊維の矛盾な放出は痛みのない熱に寄与できないことが明らかになった．

SH が通常の熱を説明できるという考えは，C-ポリモーダル侵害受容器（CPN）の発見によっても弱体化した (CPNs; Bessou and Perl, 1969)．熱閾値が38°Cと低く，排出率が45°Cまで徐々に増加した場合，CPN の応答特性により，熱と熱痛の両方を仲介できるようになった (Bessou と Perl，1969; Van Hees と Gybels， 1972; Gybels et al., 1979; Van Hees and Gybels, 1981; Torebjork, 1985)．しかし，CPNだけが熱の信号であると結論付けるためには，熱線維，特に熱痛閾値までの増加率で放出された線維の寄与の可能性を無視していた (Hensel and Iggo, 1971)．確かに，人間で報告された最初の推定温繊維は，CPN に著しく類似した応答特性を持っていた (Konietzny と Hensel，1977 年)． Hensel と Iggo (1971) は，そのような繊維が温感をコード化していると主張していたが，Bessou と Perl は，侵害受容器の刺激が痛みの「開始条件」であると推測したが，「他の受容器での同時活動は，感覚とそれに関連する現象」（Bessou と Perl，1969，p．1038）．

低閾値および高閾値の熱感受性ニューロンからの刺激の線維間統合の機会は，無害で痛みを伴う温度範囲にわたる加熱に応答する脊髄視床路 (STT) ニューロンの発見によって支持されてきた (Price と Browe， 1973; Andrew and Craig, 2001) 前述の 2 種類の温繊維と一致する方法で． Andrew と Craig (2001) によって特定されたSTT のwarm cellは，プラトーに到達して有害な温度で放電し続ける前に，無害な暖かさの範囲全体の加熱に単調に応答するため，特に面白いものである． 応答のプラトーは，これらのニューロンが熱痛の強度の変化をエンコードできないことを示しているが，有害な熱範囲で維持された応答は，熱と熱痛の両方の強度と質に寄与する可能性がある．

最近の精神物理学的データも，Bessou と Perl の推測を裏付けている． Green と Cruz (1998) は，「温熱非感受性フィールド」(WIF) と呼ばれる，温点がない皮膚のパッチの熱感受性を調査した．温度が41°Cを超えるまで WIF 内の加熱は検出されず，さらに 44°Cに加熱すると，「ほとんど検出できない」から「弱い」と評価されるだけの感覚が生じた (図 1)．最終的に WIF 内で加熱が検出されたとき，その感覚は通常，暖かいまたは熱いというよりも，灼熱または刺すようなものとして説明された．通常の温感感受性で皮膚の隣接領域に同じ温度を提供すると，WIF 内で誘発される感覚よりも最大5倍強い温熱と熱の感覚が得られた．さらに説得力のあるのは，WIF 内の熱痛閾値が，通常の熱閾値を持つ領域よりも平均で2°C高いという結果だった (図 2)．温繊維の刺激が熱痛に寄与するという仮説を強く支持するこの結果は，最近 Defrin らによって支持された(2002)．彼らは，脊髄損傷患者の体温と温熱痛に対する感受性を測定したところ，正常な温熱感受性を欠く皮膚領域も，熱痛に対する感受性が著しく低いことを発見した．これらの発見は両方とも，痛みを伴わない熱と熱痛の感覚は，温繊維と熱に敏感な侵害受容器を含む活動パターンの統合に依存しているという Bessou と Perl の推測を支持している．

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Synthetic Heatの現代理論

熱が温繊維と CPN 刺激の統合から生じるという証拠は，SH が通常，痛みのない熱の知覚に役割を果たすという考えに対するさらなる証拠である．さらに，CraigとBushnell (1994) によるThermal Grill Illusionの研究では，加温と冷却が熱を模倣するのは，温冷刺激が統合されているためではなく，寒冷経路の刺激が温刺激によって抑制されるためであることが示されている． Craig と Bushnell は，この錯覚は，通常，寒冷経路での並行刺激によって抑制される寒冷誘発痛覚の「マスキング解除」の結果であると推論した (Wahren et al. 1989; Yarnitsky and Ochoa, 1990)．この仮説の支持は，冷却 (20°C) によって興奮し，加温 (40°C) によって抑制された STT ラミナ 1 後角の「cold」ニューロンに見られた． Craig と Bushnell はさらに，CPN からの入力を受け取るheat-pinch-cold (HPC) ニューロンの活動が温暖化の影響を受けないことを示した．同じ著者は，人間の精神物理学的実験で，20°Cと40°Cの刺激を交互に加えると，10°Cに冷やすことで生じる感覚に似た，「冷痛のやけどに似た痛みを伴う熱感覚」を引き起こすと報告している． Craig et al. (1996) は，PET を使用して神経活性化の中心部位を研究し，この温度の組み合わせが痛みを感じさせ，通常は有害な熱と寒さによって刺激される前帯状皮質の領域を活性化することを確認した．

ただし，これは性質的なコーディングのlabeled lineの観点に基づいているため，マスキング解除モデルは，Thermal Grill が本当の温感を生成しないという仮定に基づいている．前述のように，Craig と Bushnellは，Thermal Grill Illusionの感覚を冷たさと痛みの組み合わせであると説明した．これは，冷感，温感，痛覚の不完全な統合であるGoldscheiderとJenkinsの見解と概ね一致している．しかし，Craig と Bushnellの研究では，どちらも人間の CPN を刺激するのに十分な温度 (20°C と 40°C) の 1 組のみでの使用 (Torebjork, 1974; Campero et al., 1996) の可能性を残した．より適度な温度では，Alrutz，Cutolo，Burnett，Dallenbachが可能であると主張したように，痛みのない熱の合成感覚が生成される可能性がある．痛みを伴わない熱の知覚は，Thermal Grill IllusionにCPNへの強い刺激が必要ないことも意味する．

私たちは，この仮説を，前腕に静的に置いた 4 * 4 のペルチェ熱電モジュールのマトリクスの交互の列で，低温 (26°C 以上) と暖かい温度 (40°未満) を組み合わせることでテストした (Green，2002)． SHの以前の研究とは異なり，データは感覚の質と強度について収集された．被験者は，温度と灼熱感/刺痛の強度評価を個別に行い，リストから感覚 (coolness, cold, warmth, heat, burning, stinging, pain) を選択し，各試行で経験した特定の性質を説明した．結果は，SH が非常に穏やかな温度の組み合わせによって誘発されることを確認した (図 3)． 33°C から 31°C まで冷やす一方で，35°C から 40°C までの温度に温めると，40.6% の試行で「hot」評価が引き起こされた．まだCPNの閾値を超えている26°Cまでのより低い温度は，痛みを伴わずにSHの頻度と強度を増加させた.したがって，私たちの結果は，無害な冷却と加温に反応する求心性線維の刺激が SH を生成できるというAlrutzの最初のアイデアと一致した．

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温冷繊維の刺激が侵害性経路で整合される？

しかし，温繊維と冷繊維の刺激だけからの SH の知覚は，熱と熱痛がwarm経路と侵害受容経路の同時刺激に依存しているという証拠と矛盾するようである．この矛盾は，温繊維および/または冷繊維自体が侵害受容システムに投射されれば解決される可能性がある．この可能性についてのいくらかの支持は，侵害受容性板 I ニューロンの最初の研究で見つけることができる． Christensen と Perl (1970) は，Craig と Bushnell (1994) が後に HPC ニューロンに類似すると考え，無害な冷却および/または加温，ならびに強い機械的刺激または熱に応答する STT ニューロンについて説明した． Craig と Bushnell は，CPN が HPC の主要な駆動力を提供すると仮定したが，Thermal Grill Illusion の研究では，HPC の応答関数は，CPN が最初に寒さによって刺激される 20°C 付近ではなく，30°C 付近で上昇し始めた (Craig and Bushnell, 1994; Craig and Serrano, 1994)．Khasabov ほか(2001) また最近，痛覚の強さをコード化することに関係があるとされている WDR ニューロン (Dubner and Bennett, 1983; Willis, 1985; Maixner et al., 1986) が 28°C 近くの低温閾値を持つことを示した．後者の結果は，WDR ニューロンが痛みを伴わない低温に反応するという以前の発見と一致した (Dubner et al., 1975)．ただし，HPC ニューロンも WDR ニューロンも無害な温暖化に応答するようには見えない． WDR ニューロンは，痛みを伴わない熱で放電することが報告されている (Willis, 1985; Maixner et al., 1986: Khasabov et al., 2001)，ただSH が容易に誘発される40°Cまでである (Kenshalo et al., 1980; Coghill et al., 1993) (図 3)．

したがって，無害な暖かい温度に対する収束 STT ニューロンの弱い応答は，SH が侵害受容系における温繊維と冷繊維刺激の統合の結果であるという仮説に反論する． ただし，この仮説を完全に除外するには，SH を生成するのに十分な温度での加温と冷却を同時に行っている間の WDR および HPC ニューロンの応答を研究する必要がある．

低温での侵害受容

HPC および WDR ニューロンの無害な温暖さに対する非感受性は，SH における温冷統合について疑問を投げかけるが，これらの STT ニューロンの無害な冷却に対する感受性だけで，重要な侵害受容信号を生成するには十分である可能性がある．もしそうなら，熱が温感と痛覚経路の刺激から生じるという仮説を受け入れるならば，CraigとBushnellのSHのunmaskingモデルは，痛覚の末梢源としてCPNに依存するという点でのみ正しくないかもしれない. 代わりに，無害な温度でunmaskされる可能性があるのは，以前は認識されていなかった侵害受容信号で，CPN よりも冷却に対してはるかに高い感度を持つ冷感性ニューロンによって伝達される．最近の精神物理学的データは，これが当てはまる可能性があることを示唆している．

Innocuous Cold Nociception

無害な冷却による侵害受容系の刺激の支持は，冷感に関する実験の予備試験中に行った最近の観察によるものである．被験者は，前腕をわずか25°Cに冷やしたときに，ヒリヒリするような驚くべき感覚を報告した．さらなるテストにより，感覚は28°でも知覚可能であり，30°Cでも弱いが，依然として顕著であることが明らかになった. 他の個体が同じ温度範囲で同様の感覚を報告していることを発見した後，観察を定量化するための研究が行われた (Green and Pope, 2003)． 私たちは，このような穏やかな温度での灼熱感や刺痛感を「Innocuous Cold Nociception」(ICN) と呼び，軽度の冷却による侵害受容経路の刺激の結果であると仮説を立てた．

ただし，ICN はすべての人に認識されているわけではない． 一部の被験者 (30 ～ 50%) は，涼しさに加えて，灼熱感や刺痛を一貫して報告しているが，寒気のみを報告する人もいる．より強烈が痛みを伴わないcold侵害受容要素は，cold経路における求心性活動によって少なくとも部分的に阻害されることが十分に証明されている (Fruhstorfer, 1984; Wahren et al., 1989; Yarnitsky and Ochoa, 1990)． 私たちは，無害および有害な冷却範囲全体で，cold経路と侵害受容経路の活動の間には動的な逆があり，ICN の個人差は，冷経路による侵害受容の阻害の強さの変動を反映することを提案した (Green and Pope, 2003）．

ICN の個人差に関するこの「抑制強度」の説明は，皮膚とペルチェとの単なる接触によって生じる触覚刺激が ICN を著しく抑制できるという追加の発見によって強化された (Green and Pope, 2003)． 図 4 は，侵害受容感覚に特有のこの抑制をグラフで示している．これは，ペルチェを皮膚に接触させるだけで生成される．冷却と同様に，触覚刺激は痛みを抑制する効果があることが知られている (例: Wall and Cronly-Dillon, 1960; Pertovaara, 1979)．ただし，これは偶発的な接触が寒さによって誘発される痛覚を抑制できるという最初の証拠である．最も直接な解釈は，触覚刺激が，cold channelによって生成される抑制と加重する抑制信号をトリガーするということである．cold抑制だけでは冷痛を抑制するには弱すぎる被験者では，触覚を加えると抑制調が十分に強化されて抑制が引き起こされる．

ICN は，それを報告する個人にとって明確で信頼できるものであるが，冷感に関する以前の研究でそのような感覚についての言及がなかったことは，最初は不可解に思えた．私たちは現在，温度感覚における精神物理学的研究の一般的な慣行と ICN の特徴が組み合わさって，その発見に反対していると考えている．第一に，機械的接触による ICN の抑制は，熱精神物理学の歴史を通じて標準であった，手持ち型の熱刺激装置を用いた研究での検出を困難にしたでしょう． 第二に，個人差が大きいため，通常は2～3人の被験者がテストされた古典的な精神物理学的実験で ICN を発見する機会が減少した． 第三に，おそらく最も重要なことは，寒さや暖かさの感覚だけを測定する習慣は，被験者が他の感覚を報告することを思いとどまらせた.

応答セットを広げるとそのような感覚が明らかになるという確認は，熱とともに侵害受容の性質が調査されたparadoxical heatの研究 (以下でさらに説明する) から得られる．Greenspan 等．(1993) は，被験者の 1 人が「. . . 温度が 5°C 低下すると，チクチクと刺すような感覚がありますが，冷たさや暖かさの感覚はありません. . 」 (p. 473)． 私たちが ICN と呼んでいるものは，この場合，熱のない侵害受容の性質を含む Paradoxical Heat の注目すべき変化であると考えられていた．

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低閾値の寒冷刺激受容器は存在するか？

マイルドな冷却中に侵害受容感覚が重要になる可能性があることを心理物理的に発見したので,侵害受容感覚が発生するメカニズムの質問に戻ることができ,最終的には,無害な暖かさと寒さの混合物から熱がどのように発生するかを理解する上でこれが何を意味するのかを考えることができる． HPC (および程度は低いが WDR) ニューロンがマイルドな冷却に反応することを認識して,この刺激は 2つの可能なソースのいずれかから来ると推測できる．(1) マイルドな冷却に反応し,侵害受容経路のみに投射する寒さに敏感なニューロン． または (2) 両方の経路を刺激する冷繊維．

しきい値が低く,寒さに敏感な侵害受容器の証拠は,現時点ではあいまいである． Lamotte and Thalhammer (1982) によって報告されたいわゆる「高閾値cold fiber」は,CPN (27°C) よりもマイルドな温度によって刺激されるため,この役割を果たす可能性がある．しかし,繊維には摂氏約15度以上で持続的な放電が起こらなかったため,LaMotteとThalhammerは,それらが主に冷または(可能性は低いが,彼らは信じていた)冷痛の原因であると推測した.他の潜在的な候補は,Georgopoulos (1976) によって霊長類で研究されたC-およびAδの機械熱侵害受容器です．Georgopoulos は,これらの繊維が摂氏 20 度以下の冷痛を媒介する可能性があると結論付けたが,「. . .より高い [しきい値] 値 (30°C まで) も見つかったのは興味深いことです」 (p. 75)．これらの結果は興味深いものであり,HPC ニューロンの低温閾値にうまく対応していた (Craig et al., 2001) が,その後の研究では確証が得られていないようである．Campero (2001) 最近,29.4±2.0°C の動的しきい値と C線維範囲の上限に向かう伝導速度を持つ,人間の低しきい値のcold fiberのクラスが報告された．ただし,Aδ線維を抑制し,C線維には影響を与えない圧力および虚血ブロックは,通常,低温しきい値を 27°C 未満に押し上げる (Fruhstorfer,1984; Wahren et al.,1989; Yarnitsky および Ochoa,1990)．さらに,Camperoらは，これらの C 線維の1つでの激しい放電は冷たさを伴わないと報告したため,C線維は知覚にまったく寄与しない可能性があると暫定的に結論付けた．

バイモーダル・ニューロンとしての冷繊維

30 ～ 40°C のしきい値を持つ古典的に定義された冷繊維 (Hensel, 1970) が侵害受容経路を刺激する可能性は，cold pathが高温で「矛盾的に」排出する冷繊維の能力から強い間接的なサポートを受ける．純粋に機械的な観点から見ると，50°C を超える過渡熱に対する冷繊維の応答により，CPN に匹敵する方法で熱的にバイモーダルになる． 2 種類の繊維の熱感受性の主な違いは，冷繊維の応答が高温方向にシフトすることである．CPN には，20°C 近くのcold threshold (Campero et al., 1996) と 38°C を超えるhot threshold (Croze et al., 1976)．一方，ほとんどの冷繊維は，35°C 近くの低温しきい値と 50°C を超える熱しきい値を備えている (Dubner et al., 1975)．冷繊維の寒さや熱に対する感受性はより高い温度にシフトするが，それらの二峰性応答は，CPN のように，皮膚温度に関するあいまいな情報を提供することを意味する．この事実は，個別に刺激されたときに灼熱感または刺すような感覚を誘発する CPN ではよく受け入れられており (Konietzny et al., 1981)，温度変化の方向に関する定性的な情報を伝えない．熱痛と冷痛の質は，CPN と同時に刺激される温繊維または他の寒さに敏感な繊維によって引き起こされているに違いない．

刺激のあいまいさを解決するための並列入力の同じ必要性は，冷繊維では考慮されていない． これは，paradoxical coldが，冷繊維が刺激を受けるたびに冷たい感覚を呼び起こすことを証明しているように思われ，したがってlabeled linesである．しかし，paradoxical coldは，冷点が単独で刺激された場合にのみ経験される．Alrutz の最初の観察 (Alrutz，1898; Boring，1942) は，加熱領域が暖かいスポットを含むのに十分な大きさになると，矛盾な寒さが熱の感覚に置き換えられた．

Alrutzの観察の重要な特徴は，冷刺激に温刺激 (温点を介して) を加えると，感覚の質が変わるということだった． 温繊維からの刺激が冷刺激のみを阻害する場合 (Craig and Bushnell, 1994)，Paradoxical Cold に温刺激を加えると，冷感は消え，温感だけが残る．代わりに，熱の知覚は，非常に穏やかな温度でさえ，冷刺激が求心性信号に何か他のものを追加することを意味し，本質的に侵害受容である可能性がある．もしそうなら，温繊維の刺激によるcold pathの阻害は，warm pathと侵害受容経路の活動だけを残すだろう ーー 熱と痛みを伴う熱を知覚するための刺激の通常のパターンである.

冷繊維が侵害受容システムを刺激する可能性は，機能的な観点からは理にかなっている．外皮全体の冷繊維の密な神経支配は，熱を損傷するための求心性信号に非常に大きな追加成分を提供する．この可能性は，Dubner ら(1975)によって最初に考慮された． 50°C の冷繊維の矛盾な放出を研究することに加えて，加熱を繰り返すと，熱に反応する冷繊維の数が増加し，その熱閾値が 45°C以下に低下するという興味深い観察を行った．Dubnerらは，彼らのnonsensitized熱閾値は熱痛の閾値に寄与するには高すぎるが，熱痛覚過敏における冷繊維の役割は除外できないと推測した(例えば，皮膚への熱損傷後の)．のちに，有髄の熱敏感な侵害受容器が有毛皮膚と無毛皮膚の両方で冷繊維とほぼ同一の熱閾値を持つことが発見されても(Price and Dubner, 1977b; Croze and Duclaux, 1979)，この仮説はほとんど注目されなかった．冷繊維の高温応答特性は，Type I A fiberの機械熱侵害受容器 (AMH) の特性と非常に類似している．AMH は，熱閾値の中央値が 53°C であり，損傷への暴露により下がる (Meyer et al., 1985; Treede et al., 1995)．熱応答性と敏感性におけるこの密接な対応は，冷繊維ーとAMHが同じ熱伝達メカニズムを共有している可能性を高める．もしそうなら，冷繊維の矛盾な放出は，冷繊維と呼ばれるニューロンが複数のタイプの熱刺激を伝えることを可能にする機能の経済を単に反映しているかもしれない.

Paradoxical Warmth and Heat

SHと同じくらい不可解であることが証明されたもう1つの知覚現象はParadoxical Heat（PH）である．近年説明されているように，PHは皮膚が冷えたときに発生する錯覚である（Pavlicek and Jenkins，1933; Jenkins and Karr，1957; Greenspan et al．，1993; Hansen et al．，1996; Harrison and Davis，1999 ; Susser et al．，1999）．しかし，1884年にGoldsheiderによって最初に説明されたように，錯覚は熱ではなく暖かさの1つであり，暖かい場所を直接冷却することによって引き起こされた（Pavlicek and Jenkins，1933を参照）．舌神経の温繊維に関する最初の研究（Dodt and Zotterman，1952b）は，この現象の簡単な説明と思われるものを提供した．温繊維の受容野を急速に冷却すると，一時的な「反応不良」が確実に引き起こされた．最近Defrinらによって指摘されたように． （2002），オフレスポンスは複製も反証もされていないようであり，それ以来，PHの可能な根拠として言及されていない． Dodt and Zottermanの記事からわずか5年後，Jenkins and Karr（1957）は，冷却前に皮膚を加熱すると矛盾な温感がより頻繁に発生することを示した研究を発表した．冷却前に皮膚を温めることの利点は，オフレスポンスが少なくとも8〜15°Cの温繊維の段階的冷却を必要とするという証拠と一致したが，著者はDodtとZottermanの研究について言及しなかった（DodtとZotterman，1952b）．

30年後，Hamalainen etal．（1982）以前の研究者によって使用された点状の刺激装置の代わりに大きい熱刺激装置を使用している間，冷却の矛盾な効果に出くわした． より大きな刺激でHamalainenetal． 被験者は暖かさよりも熱を報告することが多いことが分かった．したがって，矛盾な暖かさではなく，PHへの現在の言及である． JenkinsとKarrの観察と一致して，Hamalainen etal． また，冷却の直前に皮膚を加熱した場合，PHがより頻繁に発生することも分かった． その後の研究者は，寒冷感受性侵害受容器が加熱によって感作または脱抑制されるとPHが生じると推測している（Greenspan et al．，1993; Hansen et al．，1996; Susser et al．，1999）． しかし，この仮説はPHの性質を説明できない．なぜなら，寒さに敏感な侵害受容器（CPNなど）と冷繊維の並行刺激は，暖かさや熱ではなく，冷たい痛み，または寒い+痛みのない灼熱感や刺痛の感覚を呼び起こすはずだからである．

Is Paradoxical Heat another form of Synthetic Heat?

独立している温点を冷やすことで温感が誘発されるという初期の観察を受け入れる場合，PH は SH の例として解釈できる．つまり，冷却の分野での暖かい繊維の矛盾な放出は，thermal grillによって生成されるものと変わらない，冷繊維と温繊維の混合刺激を生成する．この観点から，Hamalainen et al. (1982) が PH を発見するためのより大きなペルチェの使用は，SH を発見するために Alrutz がより大きなサーモドを使用することと直接類似した． PH の反応潜時が C 線維の伝導速度と一致することを示した最近の研究 (Susser et al., 1999) は，温線維の関与を少なくとも状況的に裏付けている (ただし，この論文の著者は，CPN が含まれている）．ただし，温繊維でのオフ応答の確認が不足しているため，そのような応答に基づく PH の説明は希薄なままである．温繊維の動的応答の新しい研究に加えて，温度制御と精神物理学的測定の最新の方法で行われた温点の応答特性の研究も価値がある．このような実験により，そのような条件下で矛盾な暖かさが確実に誘発されるかどうか，スポットを事前加熱することで頻度が増加するかどうか，1 つ以上の冷点も刺激されたときに PH に変わるかどうかを決定的に確立できる．

ICN が少なくともいくつかの PH の報告を説明している可能性があることを思い出してください (Greenspan et al., 1993)． 被験者が暖かさまたは寒さのみを評価することを余儀なくされる場合，温度に関してあいまいな灼熱感や刺すような感覚は，寒さではなく熱として解釈される場合がある．ただし，この説明は，通常，求心性信号のあいまいさを解消し，寒さの知覚を引き起こすcold channelの刺激の減少を前提としている．温繊維を同時に刺激することなく，冷たい繊維の入力がどのように減衰するかを理解することは困難である (Craig and Bushnell 1994)．ただし，事前の加熱が冷感に持続的な抑制効果をもたらす可能性がある場合を除く (Hansen et al., 1996)．可能であれば，事前加熱の文脈におけるPHはSHの時間的な形になる．この可能性はまだ調査されていない．

TRPと温度感受性

最近まで，熱受容の初期段階に関する私たちの理解は，熱受容ニューロンの応答特性に限定されていた．分子生物学の方法を熱伝達に応用すると，温度に対する細胞応答の最初のステップに関する新しい情報を提供するいくつかの過渡受容体ポテンシャル (TRP) チャネルが発見された． 選択的遺伝子ノックアウトの使用を通じて，この研究は，これらのチャネルのそれぞれが哺乳類の温度感受性と熱痛にどのように寄与するかについての推論にもつながった．温度感受性繊維の初期の研究を思い起こさせるように，異種発現 TRP の応答特性は，多くの場合，特異性理論を支持するようである．しかし，熱求心性線維に関する以前の研究と同様に，TRP の特性を詳しく見ると，熱受容の収束および統合モデルとより一致する，より複雑な状況が明らかになる．

Heat-Sensitive TRPs

このファミリーの受容体の中で最初に同定された TRPV1 (VR1 としても知られている) は，化学的刺激物 (例えば，カプサイシン，エタノール) および低 pH ならびに熱に感受性がある (Caterina et al., 1997; Tominaga et al ，1998）．41～43°C 付近に熱閾値があるため，TRPV1 の熱特性は，CPNの熱感度を説明するのに十分である (Gybels et al., 1979; Van Hees and Gybels, 1981)．しかし，TRPV1 を欠くノックアウト マウスを使った実験のデータは，画像を混乱させている． TRPV1 / マウスはカプサイシンに反応しなかったが，電気生理学的調査では，ノックアウトが 35 ～ 48°C の加熱に反応するニューロン (野生型コントロールよりは少ないものの) を保持していることを示しており，行動テストでは，痛みに対する反応潜伏期がほぼ正常であることが示された． TRPV1 が熱​​痛に最も寄与する 50°C 未満の熱．カテリーナ等． (2000) 代わりに，50°C の極端な熱への応答が著しく中断されることを発見した．カテリーナ等．また，TRPV1 / マウスは，組織損傷の典型的な副産物である低 pH に対する感受性において大きな欠陥を示したため，TRPV1 の主な役割は，炎症を起こした組織の熱痛覚過敏を媒介することである可能性があることを示唆した．それにもかかわらず，これらの結果は，痛みを伴う熱の受容における TRPV1 の役割を確認すると同時に，人間の熱痛閾値に近い温度を感知することだけが TRPV1 に関与しないことも示している．

最近発見されたもう 1 つの熱感受性受容体 TRPV2 (VRL1 としても知られている) は，TRPV1 と構造的に類似しているが，刺激物や pH に対して非感受性であり，熱に対するしきい値がはるかに高い (53°C; Caterina et al., 1999; Greffrath et al., 2003)．卵母細胞で発現するように，TRPV2 は劇的な熱知覚も示し，わずか数回の熱パルスの後にそのしきい値を 40°C まで下げることができる (Caterina et al., 1999)．その高い初期熱閾値，熱知覚能力，および小口径の有髄 (および無髄) ラット DRG ニューロンにおけるその存在 (Ma，2001) により，TRPV2 は熱感受性の原因となる受容体としてタイプ 1 AMH 繊維の主要な候補になる．前述のように，タイプ 1 AMH と冷繊維は実質的に同じ熱特性を持ち，両方とも A ファイバーであるため，TRPV2 は少なくともいくつかの古典的に定義された冷繊維で発現している可能性があるという仮説を立てたいと思う．残念ながら，寒さに敏感な DRG ニューロン間での TRPV2 の検索はこれまで報告されていない．もしTRPV2が冷繊維上で発見された場合，それは冷繊維の熱感受性が偶発的または矛盾ではなく実際に機能的であることを示し，冷繊維が激しい熱痛と熱痛覚過敏に寄与するという仮説を支持するだろう.　このような結果には，冷繊維から「cold heat」fiberへの命名法の変更も必要になる． TRPV1 Unlike TRPV2 Is Restricted to a Subset of Mechanically Insensitive Cutaneous Nociceptors Responding to Heat

他の 2 つの熱感受性受容体である TRPV3 と TRPV4 は，電気生理学的に特定された 2 種類の温繊維の興奮性応答特性に厳密に一致するように見える感度を持っている (Dodt and Zotterman, 1952b; Hensel and Kenshalo, 1969; Hensel and Iggo, 1971;デュクローとケンシャロー，1980)． TRPV4 の熱閾値は 27 ～ 33°であると報告されており (Guler et al., 2002; Chung et al., 2003)，42℃近くの温度までコンダクタンスが増加して応答することが報告されている．その後，その応答は横ばいになり，古典的な温繊維の逆 U 字型機能と一致する形で低下する傾向を示す (Dodt and Zotterman, 1952b; Hensel and Kenshalo, 1969)．興味深いことに，TRPV4 は神経組織ではなく皮膚のケラチノサイトで発見され，このチャネルがアデノシン三リン酸などの化学メディエーターの放出を介して周囲のニューロンの活動電位をトリガーする可能性があるという仮説が立てられている(Guler et al., 2002; Chung et al., 2003)．したがって，TRPV4 だけが 40°C 未満の無害な温暖化に対する感受性を説明する可能性がある．

ケラチノサイト (Peier et al., 2002b; Xu et al., 2002) や DRG ニューロンを含む他の組織 (Smith et al., 2002; Xu et al., 2002) でも発現する TRPV3 は，熱閾値が 39°C 未満であり，熱痛閾値 (48 ～ 50°C) をはるかに超える温度に反応し続ける．したがって，TRPV3 は無害な熱と有害な熱の両方に対応でき，そのダイナミック レンジは TRPV1 のダイナミック レンジと重複する．また，無害まで繰り返し加熱　(39°C; Xu et al., 2002) またはわずかに有毒な (45°C; Peier et al., 2002b) 温度は，TRPV3 を熱に敏感にし，無害および有害な範囲の両方でその応答性を高めることが示されている．TRPV3 は，DRG ニューロンの細胞体で TRPV1 と共発現することも報告されているが，同じ研究では，末梢組織での共発現の証拠は報告されていない (Smith et al., 2002)． TRPV3 の熱応答特性とカプサイシンに対する非感受性 (Smith et al., 2002) の組み合わせは，TRPV1 / マウスの熱感受性の驚くべき保存能力に貢献することを示唆している．TRPV3 のカプサイシンに対する非感受性は，私の研究室で収集された最近のデータの説明でもある．これは，舌のカプサイシン脱感作後，温感が減少するが，44°C ではまだ存在することを示している (結果は未発表)．したがって，TRPV3 と TRPV1 は一緒に，非痛覚と痛覚を伴う熱が少なくとも 2 種類の求心性線維によってコード化されるという電気生理学的証拠を支持する．1 つは温線維と考えられ，もう 1 つは CPN と考えられ，これらは温度感受性が重複している (Bessou と Perl，1969)．

Cold-Sensitive TRPs

今日まで，冷痛および冷痛の範囲のすべてではないが，広範囲に及ぶ寒冷によって活性化される 2 つのチャネルが特定されている．最初に発見された TRPM8 (McKemy et al., 2002; Peier et al., 2002a) は，DRG ニューロンのしきい値が 25 ～ 27°C であり，メントールに感受性があることが報告された．メントールは，低温繊維に対するメントールの効果に関する最初の実験 (Hensel および Zotterman，1951) と一致する方法で，寒さに対する TRPM8 の応答を敏感にし，その閾値をより高い温度にシフトすることがわかった (McKemy et al., 2002)．現在までに発見されたもう 1 つの寒さに敏感なチャネル TRPA1 (以前の ANKTM1; Story et al., 2003) は，閾値が 20°C 未満でメントールに反応しないが，他の化学物質 (オイゲノール，サリチル酸メチル，桂皮アルデヒド) には反応する; Bandell et al., 2004) 侵害受容感覚を呼び起こす (Green and Flammer, 1989; Green, 1991)． TRPV1 は，TRPA1 が発現したニューロンの約 50% に存在することも最近報告された (Okazawa et al., 2004)． TRPV1 との共発現は，痛覚に近い温度および痛みを伴うほどの冷温および化学刺激物質に対する反応性とともに，TRPA1 が CPN の寒冷感受性に寄与し，冷痛に重要な役割を果たすことをほぼ確実に意味しする．

TRPM8 は低温受容体として説明されているが，その低温閾値は古典的な低温繊維の温度よりも低く，そのほとんどは 30°C を超える静的および動的閾値を持ち，40°C に達するものもある (Dodt and Zotterman, 1952a; Hensel and Boman, 1960; Iggo, 1964; Darian-Smith et al., 1973; Hensel, 1973; Johnson et al., 1973; Dubner et al., 1975; Long, 1977; Schafer et al.2) . TRPM8 発現細胞の平均閾値は，最初に 21.8° (Peier et al., 2002a) および 27.1° (McKemy et al., 2002) であると報告された(McKemy et al., 2002; Peier et al., 2002a)．その後，TRMP8 を発現する 2 種類の寒冷感受性ラット三叉神経節ニューロンが報告され，その中でより感受性の高いニューロンの平均閾値は 30.1°C でした (Thut et al., 2003)．これは，寒さに対する感受性と30°Cを超える温度での人間の冷却の検出および識別に TRPM8 が大きく寄与しない可能性があることを意味する (Johnson et al., 1973; Kenshalo, 1970; Rozsa et al., 1985)．そういう場合は，35°C に近い平均しきい値を持つ少なくとも 1 つの他のタイプの冷感に敏感なチャネルが存在する必要がある．この可能性と一致するのは，別の最近の研究 (Nealen et al., 2003) のデータであり，著者が「低閾値」と呼んだ寒冷感受性ニューロン (平均閾値 29°C) の 1/3 のみが TRPM8 を発現したことを示している．たとえそうであっても，TRPM8 は，25°C 未満の平均低温しきい値を持つ「高しきい値」ニューロンよりも，これらの「低しきい値」ニューロンでより一般的に発現された．この結果のパターンは，TRPM8 が主に温度範囲で機能することを示唆している．この温度範囲では，寒さの知覚が強化され続けているにもかかわらず，古典的な冷たい繊維の応答速度が低下し始めるが，TRPA1 と CPN を刺激し始める温度を超えている．おそらく，TRPM8 を持つニューロンは，Iggo (1970) が提案した寒さの激化を媒介することは，強度の一時的なコードによって説明できる．さらに，TRPM8 の刺激は，約 30°C 未満の温度で持続する冷感の根底にある可能性がある (Kenshalo and Scott, 1966; Kenshalo, 1970; Rozsa and Kenshalo, 1977)． 30°C を超えると，末梢神経細胞の低レベルの放電が継続しているにもかかわらず，長時間の刺激中に冷感が完全に順応する．

ただし，TRPM8 を発現するすべてのニューロンが寒さをコード化するかどうかを疑問視することは合理的である．以前に指摘されているように (Patapoutian et al., 2003)，灼熱感や刺痛などの侵害受容感覚を誘発するメントールの能力 (Cliff and Green, 1994; Green and McAuliffe, 2000; Wasner et al., 2004)メントールへの影響は，受容体またはニューロンが寒さの信号を発していることを証明するものではない．寒気とメントールに反応するニューロンの最大 50% が TRPV1 も発現するという証拠 (McKemy et al., 2002; Viana et al., 2002; Okazawa et al., 2004)冷気経路ではなく (またはそれに加えて) 侵害受容経路にある．さらに，メントールに反応する培養された三叉神経ニューロンの 50% は 20°C 未満のしきい値を持つことが報告されている．最後に，31°C という穏やかな温度での ICN の知覚 (Green and Pope, 2003) は，「低い」しきい値を持つ寒さに敏感なニューロンも侵害受容感覚に信号を送ることができることを意味する．したがって，現時点では，寒冷に敏感な TRP のいずれも，古典的に定義された寒冷受容体の感度を明確に説明することはできないと結論付けなければならない．必要なのは，30 ～ 40°C の冷却温度に静的および動的に応答する繊維のメントールに対する感受性をテストする電気生理学的実験である．このような戦略により，より感度の高い別の寒冷受容体がまだ発見されていないかどうかをすぐに確認できる．

温度 VS 侵害受容

分子，細胞，生理学的データの全体に基づいて，痛覚を伴う温度と痛覚を伴わない温度は，特異性理論の 2 つのlabeled lineよりも複雑でインタラクティブなシステムによって感知されることが十分に明らかである．これは，熱受容において特異性が重要でないということではない．特異的ニューロンと非特異的ニューロンの両方の証拠は議論の余地がなく，熱受容の神経生物学的モデルで考慮に入れなければならない．このようなモデルは，たとえば，単一のニューロンによって神経支配されることが現在知られている温点から特定の熱的性質を呼び起こす能力を説明する必要がある (Darian-Smith et al., 1973, 1979; Dubner et al., 1975; Hallinら，1981)．この能力は，温感と冷感のためにlabeled lineが存在し，脊髄，視床，および皮質領域の温熱および寒さに敏感なニューロンがこれらの性質に役立つ特殊な経路を構成することを説得的に示している．熱受容と痛覚の中枢プロセスの包括的なレビューはこのレビューの範囲を超えているが，STT 経路と皮質投射領域が特異的および非特異的末梢ニューロンと受容体の組み合わせを反映していることは明らかである (Casey et al., 1996; Craig et al., 1996;ら，1996; Dostrovsky and Craig, 1996; Davis et al., 1998; Davis et al., 1999; Andrew and Craig, 2001)．この組み合わせは，特定の刺激次元の識別を可能にすると同時に，複雑な熱刺激の一貫した知覚を形成するマルチモーダル刺激を統合するために間違いなく必要である．

さまざまな経路間で相互作用が発生することは，もはや議論の余地がない．問題が残っているのは，これらの相互作用の性質である．warm pathとcold pathとの間の阻害効果の直接的な証拠が発見されている (Craig と Bushnell，1994 年)．また，寒気による侵害受容の阻害の間接的な証拠もある (Fruhstorfer，1984 年; Wahren et al.，1989 年; Yarnitsky と Ochoa，1990 年)．これらの効果は，これまで，感覚の質と強度をエンコードするインタラクティブなプロセスの一部としてではなく，labeled lineの変調としてのみ解釈されてきた．同様に，HPC および WDR ニューロンは，機械受容器，熱受容器，侵害受容器からの刺激を「統合」するが，それらがコード化する品質が，受け取る入力のタイプによって変化するという証拠はない．ただし，前のセクションで説明したように，熱と熱痛が温繊維と侵害受容器刺激の組み合わせによってエンコードされ，冷刺激と温刺激の組み合わせも熱をエンコードできるというかなりの証拠がある．これらの 2つのケースでは，感覚の質と強さは，異なるタイプの一次求心性神経線維間での刺激の統合の結果であり，単独で刺激すると，labeled lineとして機能する．

したがって，温度間隔および侵害受容 (および一般的なセシス) における特異性と繊維間コーディングに関する長年の議論は，両方の種類の処理が関与しているという認識によって解決されている (Craig，2003c)．最近，Doetsch (2000) は，皮質ニューロンの繊維全体のパターンが特定の刺激特性をコード化できるという新たな証拠に基づいて，体性感覚処理の見方を提案した．特殊な受容体の現実性や必要性に疑問を投げかけた初期の体性感覚パターン理論 (Nafe，1929; Jenkins，1941; Sinclair，1955)，Doetsch のモデル，および他の現代的な繊維間コーディングスキーム (例えば，Nicolelis， 1996; Nicolelis et al., 1998; Chapin and Nicolelis, 1999) は，ニューロンの集合体における活動の時空間パターンが，応答特性よりも刺激に関するより多くの情報を伝達すると主張しながら，異なるニューロンが刺激に関する異なるタイプの情報をコード化することを認識している．

温度感覚の機能的考察

温度感受性のマルチモーダルな性質は，熱および侵害受容経路を，熱受容に役立つソメシスの機能サブシステムの不可欠な部分と見なす方が建設的である可能性があることを示唆している．機能的なものを支持する伝統的な定義を放棄すると，温感，冷感，痛覚を独立して研究することから，体性感覚系の多様で熱に敏感な要素が，体温調節を含む適応的な知覚と行動にどのように貢献するかを支配する規則を探すことに焦点が移る．

機能の観点から体性感覚を区別するという考えは新しいものではない．Boring (1942) は，機能は，生理学的独立性，質的独自性，知覚の非類似性とともに，感覚を定義するために歴史的に使用されてきた4つの基準の1つであると指摘した．感覚神経生物学の進歩により，体性感覚システムの複雑性がますます大きくなっていることが明らかになり続けているため，研究者たちは再び機能の観点から考え始めており，組織化と統合の原則を模索している．Berkley と Hubscher (1995) は，痛覚と触覚を機能的に別個の感覚システムとして見ることの妥当性と有用性に疑問を呈した．より最近では，Craig (2003a, 2003b, 2003c) は，温度と痛覚が統合されたモダリティとして機能し，恒常性機能と身体の状態の意識的知覚 (インターレセプション) に求心性信号を提供することを提案した．Craigのモデルは，熱受容と痛覚におけるlabeled lineと収束 STT チャネルの両方の生理学的証拠に基づいており，真に統合された機能的なビューを表している．

それでも，熱受容のすべてを網羅するには，さらに包括的なモデルが必要になる場合がある．Craig (Craig，2003a，2003b) は，温度受容および侵害受容の内受容 (体性，恒常性) 機能を，接触の外受容性 (非身体的，触覚) 機能と対比した．しかし，温度感覚と痛覚は，温度，構造，および環境内の高温および低温の物体の潜在的な有害性に関する情報も提供する．確かに，温度感覚の外受容機能は自明である．Weberは，1 世紀半以上前の触覚に関する重要な研究の中で，2つの異なる方法で温度を感知する方法について議論した．つまり，放射源から皮膚が熱く感じる場合と，物体が触ると熱く感じる場合，前者は内受容の一例であり，後者は外受容の一例である．Weberは，接触と温度の間の相互作用の有無が，熱による相互作用と外受容の違いの鍵であると示唆した．1 世紀以上後，Gibsonは，体温調節と温度感覚の「触覚」属性について話したときに，同じ機能の二分法を言及した (Gibson，1966)．

体温調節と触覚認識の両方に対応する必要があるため，熱刺激を温度源と温度調節の重要性に応じて異なる方法で処理できる，高感度で柔軟な温度感知システムが必要である．この柔軟性が達成される1つの方法の証拠は，「thermal referral」と呼ばれる知覚錯覚から来ている (Green，1977，1978)．Thermal referralでは，温度感覚は，同じ機械的刺激を共有しているが，それ自体が熱的に中性である皮膚上の隣接部位に言及される．Thermal referralは，最初に発見された手の指の間でも発生する．この効果は，第 1 指と第 3 指で 2つの冷たい (たとえば，冷蔵された) 硬貨に触れながら，第 2 (中) 指で中性硬貨 (たとえば，手の中で保温されたもの) に同時に触れることで理解できる． 3つのコインすべてがクールに感じる．Thermal referralは，それ自体は局所化が不十分である熱刺激が，中枢収束メカニズムを介して時間的および空間的に相関する触覚刺激にリンクされるため発生する，と推測された．触覚熱刺激の通常の条件下では，冷たい物体に触れたり握ったりするとき，この結合はおそらく，物体との接触の程度と熱感覚を空間的に一致させるように機能する (Green, 1977)．このような密接な位置合わせは，手自体ではなく，私たちが持っている冷たいものや暖かいものであるという正しい印象を与えるのに役立つ．この効果は，温度刺激と時間的および空間的に同期した触覚刺激をもたらす，冷却に対するいくつかの低しきい値の機械受容器の感受性 (例えば，Knibestol and Vallbo, 1970) によって助けられている可能性がある．低閾値の機械受容器のサブセット (特に SAI 線維) のみが冷却に反応するが，追加された触覚刺激が Weber の Thaler Illusion の原因である可能性があるという仮説が立てられている(Stevens and Green, 1978)．

触覚と熱の相互作用が熱の相互受容と外受容の二重機能にとって重要である可能性があるというさらなる証拠は，ICN と接触によるその抑制から来ている．体の広い領域で皮膚温度がわずかに低下すると，それ自体は無害であるが，特に深部体温がすでに低い場合は，最終的に低体温症につながる可能性がある (Adair, 1977)． ICN は，皮膚の冷却に対する感覚反応に侵害受容要素を提供することにより，不快感を増すことにより，軽度の寒さの警告および動機付け機能を強化するのに役立つ可能性がある (Green and Pope, 2003)． 対照的に，同じ涼しい環境で熱伝導性の表面または物体に短時間触れると，局所の皮膚温度がはるかに大きく低下する． 触覚条件下での ICN の抑制は，この強力で脅威の少ない皮膚冷却の嫌悪感を軽減する可能性がある．

ICN が行動の体温調節に関与しているかどうかにかかわらず，接触によるその抑制は，温度の知覚がそれを生み出す物理的条件の全範囲に依存していることをさらに示している．これもまた，SH と PH の教訓である可能性がある．最初は驚くべきまたは矛盾な現象に思えたのは，特定のニューロンとマルチモーダル ニューロンの両方からの入力を統合する熱受容の機能システムの直接的な現れである可能性がある． SH と PH は，非有害な熱刺激の通常のパターンの変化が，ときに痛みを伴う異常な感覚につながる可能性があることも示している．したがって，体性感覚刺激の文脈内で温度感受性を研究することによって，正常な体温受容と，痛覚を伴う温度関連症候群との関係の両方の理解に到達することが期待できることは明らかである (例えば，Berglund et al., 2002; Defrin et al., 2002; al., 2002) ．

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